重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除肽斑

阿尔茨海默疾（AD）的断定至今已即使如此了一个多世纪，但即便如此是一个未能预防，治疗或治愈的疾症。基因组及生态系统被确信是引发该疾的极为重要因素。其里面，髓系巨噬细胞2里面表达触发肽（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默疾密切相关的基因组。昨日，宾夕法尼亚大学医学院的一项新研究工作确实，TREM2的高风险基因型才会所致小脑里面的免疫巨噬细胞——小增生巨噬细胞高能量赤字。当这些巨噬细胞在高能量亏空情况下工作时，它们未能有效地清除线粒体黑斑的积累，因而未能保护皮质易受线粒体黑斑的重击。β-淀粉样线粒体是一种黏性线粒体，它是皮质在行使出现异常新功能时显现出的一种甲苯。如果这些线粒体质仍未被迅速清除，聚集形成黑斑块，它就才会重击附近的皮质。β-淀粉样线粒体黑斑块是阿尔茨海默疾的主要生化构造之一。Marco Colonna教授真是，“每个人都有一些线粒体黑斑，但这些小增生巨噬细胞的社区活动能更为严重影响黑斑块对皮质的重击某种程度。”如果小胶巨噬细胞紊乱，小脑就才会加速中枢神经系统退化的现实生活。如果这些巨噬细胞新功能越来越强大，小脑就可以推迟这个现实生活。”这项研究工作结果确实，如果能让小增生巨噬细胞保持高能量丰盈，那么我们就只能减少中枢神经系统重击，预先阻止老年痴呆症染上者经历理解萎缩。图像相关联：Cell高能量亏空的小增生巨噬细胞自噬被转录小增生巨噬细胞是小脑里面的小偷，它们梦魇并破坏丧命的巨噬细胞，疾原体和分子打碎。Colonna和他的同事之前的研究工作已经确实，出现异常的小增生巨噬细胞只能围住线粒体黑斑，防范重击区域内。然而，依赖TREM2的活体的小增生巨噬细胞未能启动这些新功能，它们才会照样线粒体黑斑越来越尤其地扩散并重击皮质。为了确确信何载运某种TREM2基因型的小增生巨噬细胞未能启动自己的权责，Colonna、博士后研究工作部门Tyler Ulland和硕士生Wilbur Song及同事们构建了易显现出淀粉样黑斑和敲除TREM2的活体。当研究工作部门在显微镜下通过观察小增生巨噬细胞时，他们断定这些巨噬线粒体显现出了大量的自噬中空泡（autophagic vesicles），这些自噬极其密切关系的小增生巨噬细胞正要消化系统自身的线粒体质。结合代谢组学和RNA分子生物学，研究工作部门断定这种极其自噬与mTOR波形通路弱点有关，而mTOR波形通路能更为严重影响ATP某种程度和乙酰途径，这并不一定小增生巨噬细胞的高能量储存量再一耗尽。年里面，研究工作部门通过观察了载运了高风险TREM2基因型的老年痴呆症染上者尸检的小增生巨噬细胞。这些巨噬细胞的自噬种系统同样被可能会转录。在AD模型活体（5XFAD）里面，缺少TREM2才会使自噬极其密切关系。图像相关联：Cell为小增生巨噬细胞供能，趋于稳定其梦魇新功能研究工作部门推测，如果TREM2依赖所致了高能量供不应求，那么为小增生巨噬细胞提供额外的高能量或许能才会趋于稳定它们的工作控制能力。研究工作部门用一种高能量丰富的化合物——Cyclocreatine处理活体小增生巨噬细胞，果然断定这些小增生巨噬细胞再一围住了淀粉样线粒体黑斑块。为了验证这种化合物是否能减少活体小脑的重击，研究工作部门给敲除TREM2的活体喂饲了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果断定，在喂饲Cyclocreatine的活体的小脑里面，小增生巨噬细胞围住线粒体黑斑，皮质重击明显减少。Ulland真是：“如果你补充小增生巨噬细胞的代谢控制能力，你可以减少很多重击。这确实，小增生巨噬细胞并不需要状态很好才能处理这些对皮质的威胁。”高能量补充（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD模型活体的皮质。（紫色：淀粉样线粒体黑斑。红色：小增生巨噬细胞）图像相关联：Cell寻找具类似Cyclocreatine新功能的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为饮食补充剂出售来增肌。然而，这些化合物与心肌梗塞、肾脏疾症和代谢问题有关。研究工作部门已经开始审核其他只能支持高能量代谢，同时又没有人Cyclocreatine副效用的化合物。Colonna真是:“我们强烈反对去百货公司为你的父母或双亲购入Cyclocreatine。摄入Cyclocreatine，特别是经常性摄入，才会有十分更为严重的风险。”TREM2是小增生巨噬细胞上的一种外层肽，它的基因型缩减了染上老年痴呆症的风险，这确实新功能齐全的小增生巨噬细胞在小脑击退疾症的控制能力里面起着极为重要效用。Colonna真是:“我们正要正试图确认能否让小增生巨噬细胞过以致于密切关系从而使它们的新功能比出现异常情况下越来越强大。如果只能趋于稳定出现异常新功能，那么小增生巨噬细胞治疗只才会对那些小增生巨噬细胞存在弱点的人有用。但是如果能使小增生巨噬细胞可能会密切关系，这种临床或许对每个人都有用。这是一种有趣的几率。独有出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell